Uno studio statunitense valuterà se le combinazioni di farmaci possono eliminare i tumori

Il governo degli Stati Uniti sta lanciando uno sforzo ad ampio raggio per studiare se la combinazione di due farmaci abbinati ai punti deboli molecolari del tumore di un paziente funzionerà meglio per eliminare il cancro rispetto a un singolo farmaco di questo tipo.

Sebbene le combinazioni di farmaci antitumorali non siano una novità, lo studio ComboMATCH del National Cancer Institute (NCI), annunciato formalmente oggi, richiede prove insolitamente rigorose, sotto forma di dati che mostrino che le coppie di farmaci riducono i tumori nei topi, prima di lasciarli passare ai test clinici. Lo sforzo trarrà vantaggio anche dalle vaste reti cliniche dell’NCI per trovare pazienti i cui tumori presentano mutazioni rare che potrebbero essere prese di mira.

Questo quadro "ci consentirà di esplorare molte nuove interessanti combinazioni di farmaci", afferma l'oncologo Roisin O'Cearbhaill del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, uno dei leader di ComboMATCH.

Il progetto fa seguito a NCI-MATCH, un’iniziativa lanciata nel 2015 tra grande entusiasmo per l’idea di sequenziare il tumore di un malato di cancro per rilevare mutazioni chiave che potrebbero guidare la replicazione cellulare incontrollata, come un gene mutato che codifica per una proteina di crescita iperattiva. Al paziente potrebbe quindi essere abbinato un farmaco che blocca quella proteina problematica.

Prima di questo sforzo, alcuni di questi farmaci “mirati” erano stati approvati per tumori specifici come la leucemia e i tumori al seno. NCI-MATCH sperava di aggiungerne altri testando composti abbinati non al tipo di cancro generale di un paziente, ma al profilo genetico individuale del tumore e al risultante bersaglio proteico. Da allora il sequenziamento del tumore è diventato una parte di routine della cura di molti pazienti affetti da cancro.

Con un successo, i dati NCI-MATCH hanno contribuito a portare l’anno scorso all’approvazione normativa statunitense per un trattamento (come accade, una combinazione di farmaci) per i tumori solidi portatori di una mutazione specifica che altera una proteina chiamata BRAF che segnala alle cellule di crescere.

Ma tali successi sono stati rari e i risultati complessivi di NCI-MATCH sono stati scoraggianti. Solo circa il 18% dei 6.000 partecipanti sottoposti a screening aveva una mutazione che poteva essere abbinata a un farmaco esistente, e solo in sei dei 27 studi condotti principalmente su singoli farmaci i pazienti affetti da cancro sono migliorati abbastanza o hanno vissuto più a lungo del previsto per soddisfare gli standard di successo del progetto.

Ciò è in gran parte dovuto al fatto che i tumori che si restringono quando trattati con una singola terapia mirata alla fine ricominciano a crescere, poiché alcune cellule tumorali preesistenti o recentemente sviluppate resistenti ai farmaci, o “cloni”, si espandono e prendono il sopravvento su un tumore. "L'approccio "un tumore, un gene, un farmaco" ha semplificato eccessivamente la biologia del cancro e non ha tenuto conto dell'eterogeneità del tumore, dell'evoluzione clonale o di altri meccanismi di resistenza", hanno scritto i leader di ComboMATCH in un articolo di aprile.

Da quando NCI-MATCH è iniziato, i farmaci che sfruttano invece il sistema immunitario per eliminare i tumori hanno ottenuto più successo medico e attenzione da parte del pubblico, a volte tenendo a bada i tumori per anni. Ma nonostante lo scetticismo di alcuni oncologi, l’NCI non rinuncia alle terapie mirate.

Per ComboMATCH, centinaia di ricercatori provenienti da cinque reti di studi clinici NCI hanno messo insieme i dati degli esperimenti di laboratorio per trovare combinazioni di farmaci in grado di ridurre i tumori nei topi a cui sono state impiantate cellule tumorali umane coltivate in laboratorio o frammenti di tumori umani reali. "Il rigore delle prove precliniche qui, penso, è unico", ha affermato Jeffrey Mosca della Divisione di trattamento e diagnosi del cancro dell'NCI in una conferenza stampa.

Il progetto sta iniziando con 12 piccoli studi, ciascuno dei quali arruolerà da 30 a 200 pazienti affetti da cancro avanzato per i quali le terapie standard hanno fallito. Ciascuno studio testerà una coppia di farmaci mirati donati dalle aziende o, in alcuni casi, la chemioterapia standard e un farmaco mirato. Ad esempio, uno studio condotto congiuntamente da O'Cearbhaill per un tipo specifico di cancro al seno sta combinando un farmaco mirato per bloccare un ormone che aiuta una proteina sovrabbondante a guidare la crescita del cancro e un secondo farmaco che blocca un percorso di crescita che coinvolge una proteina alterata da un gene chiamato NF1.

Se i ricercatori vedranno segnali di miglioramento significativo nel tempo in cui viene arrestata la crescita del tumore rispetto a un solo farmaco, le combinazioni verranno testate in studi più ampi.